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金沙国际唯一官网保护CRISPR基因驱动实验的有效

文章作者:外国军情 上传时间:2019-12-01

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各种各样的毒药,各式各样的陷阱,甚至于各种类型的步枪。对于消灭像大鼠这样的岛屿入侵者,我们的方法一贯是残酷的。现在一些环保人士希望使用Crispr这种基因编辑技术来达到同样的目的。这种方法并不残酷,但它却能让我们从根本上超越自然的力量。

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根据今天发表在eLife上的一项研究,研究人员首次证明了两种分子策略如何在实验室中保护CRISPR基因驱动实验。

BANA是西非国家布基纳法索的一个小村落,居民住的都是泥房子,很难想象这里会跟最尖端的生物学实验搭上关系。

  基因编辑技术示意图。

卡尔坎贝尔是一位饱受坏工具困扰的工匠级专家,一个中等身材且肌肉发达的澳大利亚人,胡子五天没刮;坎贝尔眼睛炯炯有神,看上去时刻都在瞪着你,甚至会让你感觉到他一直在生气。只有当他的身体处于某种兴奋状态时,特别是在修理某些东西、建造某些东西或是杀死某些东西时,他才会微笑,显现得放松。

英国帝国理工学院的两位遗传学家Austin Burt和Andrea Crisanti花了八年时间试图劫持蚊子的基因组。他们想绕过自然选择过程并插入一种基因,这种基因将比通常遗传过程中产生的突变更快地在人群中迅速传播。他们的想法是,通过传播一种基因来消灭蚊子,使其无法传播疟疾,从而预防疟疾。一个物种的灭绝将会带来什么样的恶果呢?虽然从人的角度来说,蚊子没有什么用处,但是在大自然中,蚊子究竟是扮演者什么样的中药角色呢?

他们的研究结果首次报道了bioRxiv,这表明科学家可以有效地利用合成靶位点和分裂驱动进行基因驱动研究,而不必担心会在整个自然群体中造成意外传播。

然而就在BANA,一群研究人员正在从事我们这个时代最有前景、也可能最可怕的生物实验。他们准备在这里释放一大群基因改造的蚊子,目前这些实验蚊子被锁在研究基地的实验室,上了两道金属门,并有专人全天看守。

  澳大利亚广播公司网站6月23日发表题为《基因驱动器:野蛮科学还是野蛮解决方案?》的报道称,由美国军方资助的一种新型基因技术拥有消灭野生老鼠和疟疾的潜力——但是科学家们正如履薄冰,并警告说这项技术可能带来意想不到的后果。

他的特长和他的使命是尽其所能地拯救濒危物种,并据此来推测出最有效的方法。这是一项艰苦的工作,他通过这种艰苦的工作挽救生命,通过某种类型的血清来防止不可逆转的生物灭绝事件。他会杀死山羊,老鼠以及很多由人类引进、却威胁到海岛生物生存的动物。但坎贝尔手头的那些工具——陷阱,远程步枪和毒药往往是残酷的,不仅作用范围有限,而且会滥杀无辜。例如,要利用这些工具从当地生态系统中彻底消灭大鼠,就会一同杀死很多物种。

经历了一次又一次的失败,最终在2011年,他们得到了一直希望得到的DNA结果:他们插入到蚊子基因组的一个基因在蚊子种群中进行了传播,85%的蚊子后代都携带了这个基因。

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实验的目的是消灭一种蚊子种群。

  当麻省理工学院的先锋生物学家凯文·埃斯韦尔特第一次想到这个点子的时候,他知道自己将提出一个了不起的概念。CRISPR基因编辑技术是一种新型的基因工程技术,它使科学家能够比以往更加容易和准确地对基因进行修改、删除,并将其插入到生物体中。

即使是一个小岛的生态系统也相当复杂,事情并不总是遂人所愿。例如在2012年,当时坎贝尔在为一个名为岛屿保护的组织工作。在对加拉帕戈斯群岛一座陡峭的火山岛PinzónIsland上的老鼠进行下毒之前,坎贝尔先是捕捉了生活在岛上的60只加拉帕戈斯鹰,人们以为这样的话这些稀有猛禽就不会因为食用下毒的老鼠而中毒。但是几个星期后,当这些稀有猛禽被放回野外后,纷纷从半空中坠落。事实证明,加拉帕戈斯鹰所捕食的熔岩蜥蜴体内也含有相同的毒药。

这是第一个工程“基因驱动”: 其实是一种基因改造,改造后的在种群中传播的遗传率高于正常水平。基因驱动技术已迅速成为一些实验室的常规技术; 这项技术依靠CRISPR基因编辑工具和RNA片段来改变或沉默一个特定的基因,或者插入一个新的基因。在下一代中,整个驱动器将自身复制到它的伴侣染色体上,这样基因组就不再拥有所选基因的原始版本,而是拥有两个基因驱动器拷贝。通过这种方式,这种变化将传递给多达100%的后代,而不是大约50%的后代。

基因驱动,例如在疟疾蚊子中试验的基因驱动,是旨在在人群中传播的遗传包。他们通过称为“驱动转化”的过程来实现这一目标,其中Cas9酶和称为指导RNA的分子在基因组中的某个位点切割。然后在DNA断裂修复时复制驱动器。

这些科学家计划释放的蚊子带有“基因驱动器”。这是一种颠覆自然遗传法则的生物技术,能使蚊子后代全都携带某种特定的性状,而在自然法则下通常只有一半的后代会获得遗传性状。一旦这种昆虫到了野外,它们会任意迁移并传播改造后的基因。

  报道称,埃斯韦尔特的奇思妙想是有关可自我繁殖的基因驱动器的概念。基因驱动器是一种遗传机制,它可以增加某个特定基因被遗传给后面世代的几率,从而使它能够优先地在整个物种内得到传播。

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自2014年以来,科学家们已经在蚊子、果蝇和真菌身上设计了基于CRISPR的基因驱动系统,目前正在老鼠身上进行开发。但这只是故事的开始。基因驱动是否可行已经显得不是那么重要了,目前有许多其他的未知因素更需要引起我们的注意:它们将如何发挥作用,如何进行测试,以及谁应该监管这项技术。

“基于CRISPR的基因驱动因其可能在遗传上改变整个物种而引发了热情和深切的关注,”纽约康奈尔大学生物统计与计算生物学系博士后研究员杰克逊·尚佩尔解释说。“这引发了一个问题,即我们有能力防止这种驱动器从实验室无意中传播到自然界。

目前,世界上还没有任何一种含有基因驱动器的生物被释放到自然界。如果一切都按研究计划进行,在这个居住有一千多个居民、语言里甚至没有“基因”这个词汇的偏僻村庄,将有可能成为人类历史上的“第一次”。

  基因驱动器的发生是一个自然过程,但是在麻省理工学院媒体实验室“进化雕刻”团队担任负责人的埃斯韦尔特教授已经提出制作人工基因驱动器的方法。这种技术可以使科学家选择某些基因,并使它们在野生动物种群内传播,以便使这些动物变得无法生育或无法继续生存。

图示:卡尔坎贝尔正在寻找一种比下毒更好的犯法来对付岛上的鼠害

基因驱动被认为是一种减少或消除虫媒疾病、控制入侵物种甚至逆转害虫抗药性的方法。目前还没有将工程基因驱动释放到野外,但这项技术原则上最快在三年后就可以完成。

“目前避免意外传播的策略涉及对含有驱动物的生物进行物理限制。然而,鉴于人为错误的可能性,这是否足以减少任何意外逃逸到野外的可能性尚不确定。”

尽管生存条件落后,BANA被选为实验地点却是因为一种可怕的传染病——疟疾。疟疾存在于世界许多地区,撒哈拉以南的非洲最为严重,每年有数十万人死于这种疾病。非洲地区的疟疾导致的死亡人数占了全球总数的90%。

  澳大利亚阿德莱德大学遗传学家保罗·托马斯是一个名为“侵害性啮齿动物遗传生物控制”(GBIRd)的国际协作组织成员。该组织研制针对生活在岛屿上的野生啮齿动物的基因驱动器。他说,岛屿只占全世界陆地面积的5%,但却是地球上80%物种灭绝的发生场所,并且拥有40%的濒危物种。托马斯说:“老鼠引起岛屿的荒芜。它们进入候鸟的筑巢地,它们偷吃小鸡和鸟类。”

坎贝尔现在正准备采取更加冒险的策略:在加拉帕戈斯群岛一座名为弗洛雷纳的70平方英里小岛上使用一种剧毒来彻底消灭老鼠。岛上曾有一种全身巧克力棕色、拥有着漂亮尾巴的小鸟,叫做弗洛里亚纳知更鸟。但因为老鼠吃鸟蛋和幼鸟,导致岛上的这种小鸟处于濒临灭绝的状态。一旦岛上的老鼠被消灭,这种小鸟的数量就能得到恢复。而消灭岛上老鼠的方法堪称地毯式轰炸:直升机将会洒下大约300吨掺有剧毒的谷物,足以杀死岛上的每一只老鼠。问题在于,岛上还有150位居民和他们养殖的农场动物。

坦桑尼亚达累斯萨拉姆Ifakara健康研究所的科学主任Fredros Okumu说:“ 基因驱动不同于以往任何测试过的生态修复。基因驱动会自己传播,我们必须让人们做好准备,并与所有相关国家公开分享信息。”

最近提出了两种分子保护策略,其不仅仅是限制研究生物。第一个是合成目标位点驱动,它位于野生生物中不存在的工程基因组位点。第二种是分裂驱动,其中驱动构建体缺乏一种称为内切核酸酶的酶,而是依赖于一种被设计到远处的酶。

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  托马斯教授的团队即将证实他们是否研制出一种可以让雌性老鼠失去生育能力的基因驱动器。

在去年8月一个阳光明媚的周一上午,坎贝尔和我跳进当地一位农民克劳迪奥克鲁兹老旧的丰田陆地巡洋舰,前往弗洛里亚纳岛的高地。老鼠也不是农民的朋友,坎贝尔指着路边田地里的一些玉米说,其已经啮齿动物尖锐的牙齿咬掉了。克鲁兹将两个鲜红色的容器堆叠起来起来,其中一个是来自岛屿保护组织IslandConservation的礼物,一个是他自己买的。当剧毒谷物被洒下来时,这两个容器将被用于储存未受污染的动物饲料。岛屿保护组织还将为岛上的鸡,猪和马等家畜建造鸡舍,鸡舍和马厩。此外,岛屿保护组织会购买一些生活在猪圈之外的猪并定期进行屠宰,对其肝脏进行毒素检测。直到这些猪的肝脏没有任何问题之后,其他的家畜才能够重新在岛上放养。父母也需要看管好自己的孩子,以免他们误食了毒物。包括雀类和短耳猫等生活在岛上的动物,将会被捕捉送往岛外。坎贝尔预计,清理完成整个小岛需要10年时间,花费2600万美元。

麻省理工学院媒体实验室的生物工程师Kevin Esvelt说:“技术挑战不像社会和外交挑战那么令人畏惧。这样的技术对人们的生活有着立竿见影的影响。”

“这些策略的性质意味着它们应该阻止在各自实验室线之外的有效传播,”Champer补充说。“我们想知道它们是否都具有与标准归巢驱动器相似的性能,以及它们是否适合早期基因驱动研究的替代品。”

疟原虫的全球分布,颜色由浅到深表示严重程度递增(图片来源:Target Malaria项目官网)

  报道称,他们还对基因驱动器在老鼠群体中传播的潜力进行了仔细模拟。但是,计算机模型并不能预计到全部的意外后果。

这也是为什么坎贝尔开始推动开发更加精确和有效工具的相关研究,你可能不会将其与爱好自然的自然保护主义者联系起来。未来某一天,称为基因驱动的自我延续合成基因机器可能改变的不仅是一个基因或一个老鼠或一群老鼠,甚至会改变老鼠、蚊子、蜱或任何生物的整个物种。而且这种生物技术在消灭这些有害生物的过程中没有任何血腥行为。因此,在过去的几年时间里,坎贝尔一直将他工作的时间分为两块,除了继续用老办法消灭有害生物,此外还向全球的生态学家,伦理学家和潜在捐助者推广基因驱动方法。坎贝尔的热情并不孤单。从美国军方研究机构到盖茨基金会再到新西兰政府机构都在把基因驱动作为解决疟疾,莱姆病,物种灭绝等棘手问题的解决方案。但是这些方法还存在另一个潜在的严重问题:它们可能会以无意和无法阻止的方式改变相关物种,种群和整个生态系统。

鉴于对基因驱动的潜在担忧,《Nature》杂志探讨了这项技术及其应用的五个关键问题。

为此,该团队设计并测试了果蝇Drosophila melanogaster中的三个合成目标位点驱动器。每个驱动器靶向在基因组中三个不同位点之一处引入的增强型绿色荧光蛋白基因。对于拆分驱动器,他们设计了一个驱动器构造,将X连锁基​​因黄色并缺少Cas9。

疟疾可谓是布基纳法索居民的宿敌,这里路边随处可见蚊帐挂着出售,酒店的院子里也放满蚊香线圈,用来防止天黑后蚊子降临。

  托马斯教授在自己的实验结束和发表之前就热切地谈论这项研究,这不是一个科学家的典型做法。他说:“社会上的人们对于这种方法是不是一项可以使用的恰当技术存在很多关注。当我们谈论基因驱动器的时候,我们谈论的是一种可以在整个群体中传播的基因。我们在实验室里进行了尽可能安全的实验,以确保在这些实验鼠被意外释放到外界环境中时,这种基因驱动器不会得到扩散。”

琳达卡约是加拉帕戈斯群岛恢复计划中伊莎贝拉岛项目的项目协调员,在20世纪90年代后期曾在坎贝尔手下进行实习,她回忆说他的一项美德是“坚韧的部队作风”。坎贝尔曾在澳大利亚陆军后备队中服役,会开枪和修理车辆。他能够花上几个星期的时间在马拉维追捕羚羊偷猎者。他非常适合在岛上工作的要求:他的大拇指在野外工作中被割开,就直接让一个朋友在田间缝合;还有一次,他从一个偏远的火山地区回来,脚上的大部分皮都被磨掉了。他也懒得提及。

1. 基因驱动会起作用吗?

他们的分析显示,具有合成靶位点的CRISPR基因驱动器显示出与标准驱动器类似的行为,因此可用于代替这些驱动器的大多数测试。分离式驱动器表现出类似的性能,并且还允许在难以使用合成目标的情况下针对自然序列。这些包括需要靶向天然基因的群体抑制驱动。

位于布基纳法索首都Bobo-Dioulasso的IRSS研究所(Institut deRecherche en Sciences de la Santé)成立于1997年,目前是非洲最高级的疟疾研究实验室之一。

  据托马斯说,美国军方的国防部高级研究项目局(DARPA)正在为他的研究——通过与北卡罗来纳州立大学的一项协作——提供资助,资助金额“达数百万美元”。

也许是因为对自身舒适生活的鄙视,坎贝尔在加拉帕戈斯群岛严酷的火山景观以及多种多样的野生动物间茁壮成长。不得不说人类具有破坏一切的天赋,幸运的是发现这些火山岛的时间足够晚,使得岛上95%的原始物种依然幸存。这里有巨大的海龟,有从鼻孔中喷出盐鼻涕的海鬣蜥,有8英尺宽翅膀的信天翁。

建立一个操控或消灭一个种群的基因驱动就像与自然选择作斗争,而这场斗争可能并不容易取胜。

“基于我们的研究结果,我们建议在未来基因驱动的开发和测试中应始终采用这些保护策略,”康奈尔大学生物统计学和计算生物学系助理教授,资深作者Philipp Messer说。“这对于大规模笼养实验非常重要,旨在提高我们对候选驱动器预期种群动态的理解。最终,这种理解对于讨论将成功驱动器释放到野外的可行性和风险至关重要,例如减少疟疾和其他媒介传播的疾病。“

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  根据“第三世界网络组织”援引信息自由法令申请获取的文本,据称DARPA向各类基因驱动器项目提供了多达1亿美元的资助。DARPA的代表对记者寻求评论的询问未作回应。DARPA官网称,“安全基因”计划意在“保护战士和国土免遭有意或意外误用基因组编辑技术的危害;防止/逆转特定生物系统中的基因变化;以及促进使用基因编辑器的安全、精确和有效的医学治疗手段的开发”。

当人类从1805年开始在岛上建立永久居住地时,他们带来的不仅有家禽,还有藏在船舱中远渡重洋而来的老鼠。与其他岛上的物种类似,加拉帕戈斯群岛上的动物在长时间的进化中防御力不断下降,根本无法应对这些外来物种。有些动物失去了飞翔的能力;有些动物习惯于在地上筑巢,根本无法保护自己的蛋和幼崽;也许最危险的是,他们已经失去了对天敌的恐惧。即使外来物种不吃本地动物,也会以其他方式给它们造成伤害。在加拉帕戈斯群岛上,外来的山羊吃了很多植物。有人估计加拉帕戈斯群岛上194种特有植物中有60%濒临灭绝,而岛上的巨龟也因为食物短缺而处于饥饿之中。

当研究人员开始在实验室进行常规的基因驱动时,动物就产生了对基因驱动的抵抗力-积累的突变阻止了基因驱动的传播。例如,在对插入果蝇体内的两种驱动的测试中,具有抗药性的基因变异经常形成。最常见的情况是,基因突变会改变CRISPR设定的识别序列,从而阻止基因被编辑。

IRSS研究所,非洲唯一有基因改造的蚊子的地方,位于布基纳法索首都Bobo-Dioulasso

  报道称,基因驱动器技术也许可以提供消灭疟疾的新颖解决方案,但是一些人担心如果它被用于生物恐怖主义等恶毒目的,将对公共健康造成严重威胁。例如,会不会有人投放促使蚊子携带疾病的传播而不是防止这些疾病的基因驱动器?在自家后院捣鼓的生物黑客们是否可能在监管当局的注视之外搞出某种基因驱动器?

在伊莎贝拉岛项目中,坎贝尔在直升机上用半自动步枪射击山羊,偶尔也会与狗同行。但他很快意识到这些方法的不完善性。于是,他想出了一种在发情期通过雌性山羊进行诱导的策略,以便引诱其他山羊聚集起来进行射杀。这种所谓的“魔女玛塔”的山羊诱导方法取得了巨大的成功,并让坎贝尔一举成名,但他认为这种方法仅仅是一种“渐进式创新”,而他要寻找的是“革命性创新”。

但是如果研究人员选对了驱动目标,则会达到很好的效果。2018年9月,Crisanti和他的团队通过破坏一种叫做“doublesex”的生育基因,以100%的效率消灭了实验笼中的冈比亚按蚊种群。破坏了这种基因后,雌蚊即不会咬人,也不会产卵; 并且经历8-12代后,笼子里的种群依然完全不产卵。由于“doublesex”基因对蚊子的生殖至关重要,因此它对突变具有抵抗力。

金沙国际唯一官网,BANA村的蚊子实验属于比尔盖茨基金会发起的“进攻疟疾”慈善研究项目的一部分。

  这与托马斯教授的初衷相去甚远。他似乎对于从美国军方获得研究资助一事不以为意。他说:“我们不会再接受其他资金来源的资助,这将使我们可以不断推动这项技术,以达到我们保护自然的目标。这不会以任何方式改变我们希望进行的实验。”

2006年,坎贝尔开始为岛屿保护组织IslandConservation工作,他的工作范畴远远不止于加拉帕戈斯群岛。他帮助加州圣尼古拉斯岛摆脱了野猫的困扰,消灭了智利乔罗斯岛上疯狂增长的兔子,解决了波多黎各德塞切奥岛上的猕猴问题。但每一个问题的解决都是苦差事,坎贝尔对这个问题的严重性感到非常恼火:地球上有465,000个岛屿,其中41%的濒危陆地脊椎动物都生活在其中,而大多数濒临灭绝物种存在的岛屿都是因为外来物种的威胁。“我们的努力于事无补,”坎贝尔坦言。

Crisanti说,该团队已经进行了9次针对“doublesex”的超过100万个驱动器插入的实验,并没有发现任何阻力。现在,研究小组正在进行调整,就像用药物联合治疗疾病一样,切断“doublesex”基因上的不是一个而是两个位点。Crisanti说:“我想确定这项技术准备投入使用之前,产生抗药性的可能性是遥不可及的。”

金沙国际唯一官网保护CRISPR基因驱动实验的有效策略,一项革命性的基因驱动实验。“进攻疟疾”项目计划投入7000万美元在南非的布基纳法索,马里和乌干达开展疟疾防治研究,同时还有英国和意大利等国家的其他实验室共同参与。该项目旨在通过创新技术减少撒哈拉以南非洲地区传播疟疾的蚊子的数量,通过减少疟蚊数量减少疟疾的传播。IRSS研究所的Abdoulaye Diabate博士就是该项目在布基纳法索区的负责人。

  报道称,基因驱动器是否会成为生物恐怖主义的新疆界仍然有待观察。与此同时,一场针对野生老鼠的基因组战争看来必将在不远的未来打响。

然而在2011年,坎贝尔偶然间似乎发现了一种自己正在寻找的革命性创新方法。

在哺乳动物中,科学家面临的挑战要比基因抵抗力多得多。去年,加州大学圣地亚哥分校的Kim Cooper和她的同事们在哺乳动物身上启动了一种基因驱动-这种驱动会打断老鼠的Tyr基因,使动物的皮毛变白。Kim Cooper说,这种驱动在基因组中自我复制的效率只有72%,在雄性生殖系中效果并不好。她怀疑这是因为细胞分裂发生在卵子和精子形成的不同时期,这似乎影响了驱动从一条染色体成功复制到另一条染色体的能力。

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北卡罗来纳州立大学昆虫学家弗莱德古尔德撰写了一篇论文,指出一种已经应用于昆虫的基因工程技术可应用于啮齿动物等其他有害物种。(除了被威胁岛屿物种的生存外,啮齿类动物每年消耗的粮食足够喂养1.8亿人,并且还会传播莱姆病和汉坦病毒等多种有害微生物。)古尔德指出,科学家们可以利用基因工程来支持某些隐形特性,并通过它们来使得物种灭绝。通常,对于不同类型的基因,后代有50%的机会继承来自母亲的基因,50%的机会继承来自父亲的基因。但是某些类型的基因会自然进化出一种方式来欺骗这个概率系统——如果父母拥有这样的基因,后代拥有这种基因的概率几乎是100%的。这种神秘的作弊代码被称为基因驱动技术,如果科学家能够设计出一种合成的基因驱动器,他们就可以在相应物种中通过代际传播所期望的基因特性。要消灭一个岛上的老鼠,你完全可以传播不育基因,一旦不育基因达到一定的流行率就会导致老鼠灭绝。这不需要任何毒药,啮齿动物会悄无声息地消失,就像历史上那些没有后嗣的贵族一样。

在那个实验中,这种驱动并没有自我繁殖,Kim Cooper也没有跟踪多代小鼠的这种特性,所以她强调,从技术上讲,这并不能被认为是一种基因驱动。“要证明这种方法是可行的,还有很多工作要做”,她补充说。

IRSS研究所的Abdoulaye Diabate博士,盖茨基金会“进攻疟疾”项目在该国研究部分的负责人

坎贝尔申请造访位于罗利的古尔德实验室。和你一样,古尔德通过互联网想知道坎贝尔是谁。“我只是感到震惊,”古尔德说。“如果你看看岛屿保护组织IslandConservation的网站就会知道,它全是木质的、绿色的。”许多环保主义者都反对基因工程。古尔德问坎贝尔:“你知道你自己在做什么吗?”

2. 基因驱动还有什么好处?

Bana位于布基纳法索首都Bobo-Dioulasso西边,在过去三年中,一个研究小组已经进驻到BANA村里一个改造成科研基地的老水泥房里。这些技术人员在当地志愿者的帮助下,计算居民家中蚊子的数量,观察交配的群体,并用彩色粉末喷洒蚊子以跟踪它们在村庄周围飞行的地点。他们通过收集这些蚊子种群的相关数据,为建立计算机模型打下基础,这将有助于确定如何释放基因驱动蚊子。

坎贝尔清楚这一点。但他并不在乎其他环保主义者所认为基因工程过于冒险和不自然而不愿尝试。他只是想阻止濒危动物的灭绝。古尔德喜欢这个人的实用主义。

尽管在该领域的应用中蚊子占主导地位,但基因驱动的用途还包括保护脆弱的生态系统和加快实验室工作。

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古尔德的想法只是理论上的。但在2012年,Crispr这种基因编辑技术的出现突然使得相关理论更有可能成为现实。Crispr是一种快速,廉价且准确地编辑基因的新方法,有了Crispr,任何DNA序列都可以被精确剪切并粘贴到特定基因组的任何位置。

有些生物体的基因组很难操控,但这样做有助于科研人员对他们的研究。以白色念珠菌为例,它是一种通常耐药的人类真菌病原体。作为Broad研究所和麻省理工学院的博士后,Rebecca Shapiro开发了一种系统,能以接近100%的效率将突变注入真菌。她现在可以培育这种真菌来沉默两个独立的基因,并将这些突变遗传给后代。

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大约两年后,当时就任于哈佛大学的遗传学家凯文埃斯维特把基因驱动和Crispr技术结合在了一起。研究人员不是用一个装满合成DNA的大型脂肪玻璃针刺入你想要改变的每个有机体,而是用一次基因驱动技术来编码你想要的基因,同时也使用Crispr技术在另一个基因组中进行相同的操作。所以当你改变基因的生物配对时,它的染色体能够继续起作用,还可以改造从配偶中继承的染色体。这保证后代会有人们所期望的基因改变。

入侵啮齿动物基因生物控制计划希望对基因驱动小鼠做更多的研究,而不是仅仅局限在实验室里。GBIRd希望利用这项技术消灭岛屿上的入侵啮齿动物,因为这些啮齿动物会对当地的野生动物造成严重破坏。GBIRd的成员,德克萨斯州AM大学的David Threadgill和澳大利亚阿德莱德大学的Paul Thomas正在开发老鼠基因驱动技术,尽管可能还需要几年的时间去完成。

穿白大褂的研究人员每次会BANA村住上几星期,他们在当地人的协助下,研究村庄的蚊子种群

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与此同时,一些蚊子研究人员希望尝试一些更巧妙的方法来预防疾病。在5月的一份预印本中,加州大学圣迭戈分校的Omar Akbari和他的同事对埃及伊蚊进行了基因改造,使其能够表达一种抗体,这种抗体可以保护伊蚊抵御所有的四种主要登革热毒株。他们现在正把这种抗体基因附在一个驱动器上,看它是否会传播。Akbari还在构建一种通用的基因驱动,当任何病毒感染埃及伊蚊时,这种基因驱动都会激活一种毒素。“我们想在蚊子身上建立一个特洛伊木马,”Akbari说,“当一只蚊子感染了病毒它就会激活我们的系统,杀死蚊子。”

项目的下一阶段,研究人员需要向居民解释为什么他们要释放更多的蚊子。

图示:凯文埃斯维特发明了合成基因驱动技术,但很快就对其潜在影响感到担忧

3. 基因驱动是可控的吗?

让当地居民直接接受基因驱动蚊子有点难,所以研究人员计划先在BANA或附近的村庄释放一些“常规”基因改造的蚊子。比如明年打算释放一种“绝育雄性”蚊子,它们不能产生后代。释放这批蚊子不是为了减少疟疾的流行,而是让研究人员和当地居民为最终释放基因驱动蚊子做好准备。

而当后代达到性成熟并进行配偶时,会重复这个过程。在一个完美的“全球”基因驱动中,所有后代都会拥有携带期望特质的基因驱动。

2014年,Kevin Esvelt和遗传学家George Church在哈佛医学院建立了他们的第一个基因驱动器,他们同时建立了一个反向驱动器,以便根据指令覆盖最初的驱动器。

同时,在英国数千英里外,伦敦帝国学院的遗传学家正在设计基因驱动蚊子。他们正在研究两种不同的方法来破坏冈比亚疟蚊的的生殖系统:减少雌性疟蚊的数量(因为只有雌性蚊子会咬人,而且雌性个体的数量通常决定着物种群体的大小),或者是让蚊子绝育。

这种可能性对于濒危动物保护来说是一种诱惑。你可以开始思考比弗洛里纳岛项目更大的范畴:有12000位居民的整个圣克鲁斯加拉帕戈斯群岛。或者说坎贝尔的祖国澳大利亚这里有数十种物种因为猫和狐狸的入侵而受到生存威胁。你可以复原世界上的每个岛屿。

其他领域也纷纷效仿,开发带有内置控制、外部覆盖或两者兼有的基因驱动。美国国防部高级研究计划局为这项工作提供了大部分资金。2017年,DARPA的“安全基因项目”宣布,它将在7个美国研究团队中投入6500万美元,研究如何控制、对抗和逆转基因驱动。

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使用基因驱动来拯救濒危物种的想法开始在坎贝尔脑中嗡嗡作响。坎贝尔组织岛屿保护组织的人员以及美国、澳大利亚、新西兰和美国农业部的研究人员对这种方法进行研究。该组织将其正式命名为“侵入性啮齿动物遗传生物控制”计划。2016年6月,澳大利亚阿德莱德大学鼠类遗传学家保罗·托马斯拜访了位于北卡罗来纳州的古尔德,心潮澎拜。托马斯认为他的实验室可以研究如何在啮齿动物中进行合成基因驱动。如果他能够在实验室老鼠身上获得成功,那么他就可以在岛屿老鼠身上获得了成功。最终托马斯加入了GBIRd计划。

4. 如何测试基因驱动?

自20世纪70年代以来,在实验室里对生物个体进行基因改造并非难事,但是在整个种群中实现基因改造仍然是一个巨大挑战。通常转基因编码的一些特征因为缺乏进化上的积极意义,根据达尔文自然选择的结果不会被遗传给后代。另外,即使将实验室里改造的转基因个体释放到野外,相对于庞大的种群来说也只占很小的一部分,根据孟德尔遗传规律也会限制这些性状传播的速度。

8月份,当我在阿德莱德访问托马斯的实验室时,一位名叫钱德兰普菲茨纳的研究生陪同我进入了实验老鼠培养室。进入之前,我们穿上蓝色无菌服,头套和面罩。普菲茨纳用消毒剂喷洒了我的笔记本,带我穿过温暖而安静的走廊,进入一个装满有机玻璃箱子的房间。房间里异常安静,甚至感觉到有些沉闷,只有动物磨牙和进食的细微声音。实验老鼠很小,闻起来有股甜木屑和盐混合的气味。普菲茨纳选中一只老鼠,笨拙地从它的耳朵上切下一小圈皮。老鼠没有发出声音。

DARPA的安全基因合约明确禁止了野外测试,研究人员也认为这项技术还不够成熟。为了替代野外测试,研究小组正在扩大实验笼的规模,并建立生态模型。

然而如今,研究人员发现了一种可以“欺骗”孟德尔遗传规律的解决方案:基因驱动器,这种遗传组件可以在有性繁殖种群中迅速传播某种性状。

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在意大利中部的特尔尼镇,Crisanti和Nolan利用不断变化的环境丰富了蚊笼。诺兰目前在英国利物浦热带医学院经营着一个实验室。他和Crisanti想要复制自然交配行为看看它如何影响基因驱动的传播。

基因驱动器的研究得益于两个突破性的科学发现。

图示:保罗托马斯展示用于基因驱动实验的实验老鼠

Crisanti说,到目前为止,驱动器在高效地传递着,暂时没有观察到抵抗的迹象。他表示,如果大型笼子实验中没有出现任何问题,那么研究小组将把这项技术交给独立的小组进行测试,以期在大约三年内获得监管部门的批准。

早在2003年,伦敦帝国学院的进化生物学家Austin Burt就发现了一种巧妙的方法可以逃避遗传和进化的规律。

这只老鼠是在校园另一栋建筑物里的实验室中诞生的。在那里,研究人员用玻璃针刺穿受精卵并注射必要的成分以覆盖随机的遗传概率特性:在Crispr工程中使用分子“剪刀”来进行基因编辑。在试验中,Crispr剪下的基因不是用于不育症,而是用于改变老鼠的毛色。研究人员的想法是让合成基因驱动首先对于一目了然的特征起作用。如果基因驱动器正在工作,实验老鼠就会被白化。但相反,这是一只相当可爱的灰褐色老鼠。普菲茨纳把这只老鼠放回了盒子里。

目标抗疟疾小组还在建立预期释放地点的生态模型,以计算实地动态。最近的研究模拟了Burkina Faso和周边国家4万多个定居点的蚊子种群。综合考虑了河流、湖泊和降雨,以及蚊子活动的现场数据。研究结果表明,为了减少蚊子的总数量,需要在数年内在整个村庄重复引进而不是单次释放转基因蚊子。

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在我们离开实验老鼠培养室并脱去无菌服后,普菲茨纳在显微镜下检查这一小片耳朵皮肤。他想看看基因驱动的因素是否到位。科学家们还在“剪刀”和其他组件旁边插入了荧光蛋白,在倒置荧光显微镜下,小鼠肌肉组织发出两种颜色,即黑樱桃红和霓虹绿。所有的基因特征都在那里,但灰褐色的外表证明了这些基因并没有起作用。

原则上,只要释放一次,它就会扩散到整个大陆。但事实上,这个扩散却发生得非常缓慢。”牛津大学的人口生物学家Charles Godfray说。

伦敦帝国学院的进化生物学家Austin Burt,盖茨基金会“进攻疟疾”项目主要研究人员

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另一个担忧是基因驱动有可能改变整个种群,从而改变整个生态系统。分子生物学家、生物伦理学家Natalie Kofler说,从理论上讲,它们还可能通过导致疟原虫进化成更具毒性或被其他宿主携带而对人类健康产生负面影响。科弗勒说:“这项技术具有巨大的潜力,可以改变我们无法预测的事情的进程。”

一个多世纪以来,遗传学观点一直像19世纪着名的孟德尔豌豆试验显示的那样:在正常的有性生殖过程中大多数基因有50%的机会被遗传,一个后代可能携带父本或母本基因,例如乳糖消化基因。而进化生物学的观点自达尔文以来也没变化过:自然选择会消除降低生物体竞争能力的遗传性状,例如蚊子对杀虫剂DDT的易感性会随着传代慢慢减弱。

图示:托马斯实验室中的新型显微镜,用于观察实验老鼠中基因驱动是否起了作用

5. 谁来决定什么时候使用基因驱动?

在自然界一些基因会将自己复制到基因组中的多个地方,通过这些额外的拷贝数增加自己“获胜”——被遗传的概率。某些基因会破坏其他基因,确保它们自己能传给下一代。然而这种大自然存在的基因驱动现象是随机和不可预测的,Burt的发现表明通过某些生物学方法也能提高某个基因传给后代的概率,比标准的遗传和进化理论的概率更高。

在30只实验小鼠中,托马斯和普菲茨纳确实得到了三只带有白色斑块的深灰色小鼠,这表明该驱动器在一些皮肤细胞中起了作用,但并不是全部。“这仍是研究的早期阶段,”托马斯表示。科学是一个长期的过程,但托马斯毫不怀疑他的团队最终会破解谜题,而这只是时间问题。他预计,大约在2020年之前,毛色基因驱动能够在实验室中发挥作用,并且不久之后就会导致老鼠不育。

对于药物试验,公司可以提前一两年开始准备现场测试。基因驱动将需要更多的时间,Okumu说。去年,他参加了由美国国立卫生研究院组织的一个由15人组成的科学工作组,该工作组就在撒哈拉以南非洲地区使用基因驱动蚊子提出了一系列建议。

但是,由于当年基因突变实验方法的低效和繁琐,Burt的理论被搁置了近十年。直到一种大放异彩的生物技术出现。

托马斯和应用数学领域的一些同事模拟了这样一个假设,也就是如果引入100只设计有不育基因驱动的老鼠来消灭50,000只老鼠的种群需要多长时间。答案是不到五年时间。

该报告强调,政府、社区和当地科学家将需要时间来学习和理解科学知识,并对技术进行监管。Okumu说:“我非常确信,最终做出这些决定的最佳人选是国家本身。

2012年6月,加州大学伯克利分校的Jennifer Duodna发表了一篇Science文章,证明了一种能有效地编辑基因的方法,可以在特定位点剪切并插入DNA序列,就像在word文字处理软件里的“查找和替换”功能。六个月后,另一位华人科学家张锋也成功地在植物和动物中实现了基因编辑。这种称为CRISPR-Cas9的系统使基因驱动变得简单易行。

现在看似是对老鼠耳朵的研究,但未来老鼠却面临着种种前所未有的可能性。或许人类并不是在澳大利亚的实验室中改变区区几只老鼠,而是永远改变所有老鼠。这个体重不足30克的小家伙恰恰像我们展示了一种前所未有的自然力量:改造或抹去整个物种的能力。

2017年,Kofler召集了一群科学家和伦理学家,试图解决围绕基因驱动的社会问题。主要问题核心是公正。在讨论到将基因工程生物释放到非洲环境中的话题时,历史上被边缘化的群体有权参与决策过程。

Burt说,“自20世纪70年代以来,我们已经能够对生物个体进行基因突变,而通过CRISPR制造基因驱动器,我们将有可能在更大的种群里实现基因改造。”

这种可能性意味着托马斯要采取特别的预防措施。他明白,如果一只患有白化病或不育症的实验老鼠从有机玻璃盒逃脱并与外界的老鼠群体交配,它可能对环境是危险的,而且肯定会对公共关系造成危险。所以他所做的第一件事就是为这些实验创建一个专用的老鼠物种。托马斯的基因驱动只会在一组独特的细菌性DNA激活下才会起作用,这组细菌性DNA被融入实验老鼠体内。这样的话,即便这些实验老鼠中的一只逃脱并与一只家鼠配对,基因驱动也不会起作用。

Okumu希望非洲科学家在当地开发和测试基因驱动技术,这需要资助者的尊重和支持。人们害怕未知,而现在未知正从西方的角度呈现出来。

目前,Austin Burt是盖茨基金会“进攻疟疾”项目的主要研究人员,他和其他研究者正在研究一个称为“X粉碎机”的基因,这种基因能破坏精子的X染色体,使所有生出的后代都是雄性。另外,他们也在寻找能使蚊子绝育的基因,这样可以雄性和雌性蚊子数量同时减少。

在凯文埃斯维特发明Crispr基因驱动技术之后,他被这种技术吓坏了。该技术可以在不需要杀戮的情况下,有效防止可怕疾病的传播或者控制动物种群。但它也可以单方面造成物种灭绝并破坏公众对科学的信任。

2018年8月,Burkina Faso国家生物安全机构授权抗疟疾小组释放一株转基因不育雄性蚊子,这是非洲大陆首只转基因不育雄性蚊子。上周,研究小组释放了大约6400只转基因蚊子,但这些蚊子没有携带基因驱动。科学家们希望这次释放能够改善人们对这项研究的看法,并为未来的释放提供数据。

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麻省理工学院教授萨里博若尔埃斯沃特身材高挑,看起来是典型的常坐办公室的人,而坎贝尔则是典型的户外人。当被问及这种智力创造的承诺和相应的危险时,他提到了自己收养的流浪猫Boo,这只小猫在获救之前因冻伤而失去了耳朵。他设想了一个未来,本地化基因驱动方法可以减少野猫的数量,这和坎贝尔减少岛上老鼠的方式比较类似。“对于我而言,想到小野猫被冻死或者饿死非常痛苦,”他说。

尽管基因驱动小鼠还远未准备好,但GBIRd已经在与风险评估人员、伦理学家和生态学家合作,为初步的实地试验确定一个岛屿。Saah说:“我们想确保我们做对了。无论技术发展得有多快,我们现在都可以推动社会科学和伦理。”

AustinBurt研发的用于控制疟蚊数量的性别破坏系统,传代后只产生雄性个体(图片来源:Nat Commun. 2014 Jun 10; 5: 3977.)

请注意,他使用术语“本地化”基因驱动。他对自己的怪癖的回应之一就是想出将合成基因驱动仅仅作用于有限代际的方法。他将这种方法称为“菊花链”,它将在合成基因驱动中增加一系列遗传驱动因子,这些驱动因子必须全部到位才能够驱动所需的基因改变。链中的第一个驱动程序通常是继承性的,所以当它消失时,基因驱动器也会告一段落。理论上,调整链中的驱动因子的数量可以让你匹配想要去除的特定规模的生物种群。

关于生化蚊子

牛津大学生物学家,负责“进攻疟疾”项目建模工作的Charles Godfray教授说,以上任何一种基因改造方法都可能在两到八年内导致蚊子种群数量大规模骤减。但科学家同时认为基因驱动蚊子不会使蚊子这种昆虫灭绝,只会减少冈比亚蚊的数量,这已足以阻止疟疾的传播。

这种“菊花链”方法仍然处于实验当中。埃斯沃特认为,除非是为了解决像疟疾这样的全球性健康危机,否则在本地化基因驱动得到有效证实之前不应当在野外进行基因驱动。今年11月,埃斯沃特在PLOSBiology上发表了一篇文章,回应了新西兰想要利用基因驱动来消灭老鼠以及引入的捕食者如老鼠,白鼬和澳大利亚负鼠等外来入侵物种的想法。他称不加控制的基因驱动并不适用于保护目的,并对其随意部署提出了警告。他写道:“我们是否想要一个国家频繁和单方面地改变共有的生态系统,而不管其他的结果如何?”

携带“自我毁灭基因”的生化蚊子将被释放到佛罗里达礁岛群,和那些携带登革热等致命疾病的野生蚊子交配,将致命出生缺陷遗传下去,在那些蚊子的后代出生前将其彻底根除。

“我们对消灭冈比亚蚊不感兴趣,我们只是想消除疟疾。”盖茨基金会疟疾研究和开发的Scott Miller博士说道。

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虽然绝育蚊子听起来似乎无害,但生物学家宣称理论上具有100%遗传效率的“基因驱动器”可以在野生种群中快速传播新的DNA,这种技术显示出巨大的前景,也存在相当的风险。

图示:人类带来的外来物种导致弗洛里亚纳知更鸟处于濒临灭绝的状态

国际社会存在一些担心的声音。基因驱动器可以快速改变一个物种的整个种群属性,在几年内消灭几千年的进化特征。开弓没有回头箭。

埃斯沃特对GBIRd热衷于探索基因驱动技术的兴趣和早期探索同样表示出担忧。GBIRd最近表示,其成员打算采用“精确驱动”方法来对付有害物种。其中的基因驱动器仅适用于具有特定基因序列的动物,这类似于托马斯目前在实验室中使用的故障安全系统,但主要依靠天然存在的基因,而不是引入细菌DNA。研究人员必须找到仅存在于岛屿目标物种的特有DNA序列,埃斯沃特认为这种可能性不大。“不会起效的可能性很大,他们只是在编织希望,”他说,在较大的岛屿上,来自其他地方的基因太多,根本无法获得想要的完美DNA序列。

另外项目也要面对当地居民的挑战。研究人员需要确保村民们理解并接受这种新的遗传技术,打消他们对这些新生物的警惕。盖茨基金会表示,基因驱动蚊子只会在东道国同意后释放。

尽管埃斯沃特支持物种保护,但他认为必须在伦理上优先考虑预防人类和动物的痛苦。埃斯沃特说:“风险在于,你可能会以意外传播的形式引发悲剧,反而会延迟通过基因驱动来阻止疟疾等全球性问题的解决。”他表示,“对不起,相比之下我不是太在乎濒临灭绝的物种。”

现在距离基因驱动蚊子真正在布基纳法索被释放大约还有6年时间,但科学家们已经在BANA村庄部署前期实验,同时为全力争取当地居民的同意做最大努力。

但他表示,他希望GBIRd尽可能公开和小心地进行相应工作并与公众协商,因为他确实关心外来入侵动物的痛苦。岛屿保护和其他环保组织用于毒杀啮齿类动物的药物往往给动物造极大的痛苦。从食用毒药到死亡的六天里,老鼠会内脏出血,有时血会从动物的眼睛、鼻子、牙龈等处流出来。

即使有诸多不确定性,布基纳法索的居民仍然对记者表示,他们感谢这些科学家的工作,并热切地期待消除可怕的疟疾。

埃斯沃特本人正在制定一个项目计划,目的是阻止马萨诸塞州楠塔基特岛的莱姆病传播问题。岛上的居民反对使用基因驱动器,所以目前埃斯沃特的计划是简单地用改变当地老鼠对莱姆病毒敏感的特性,其中多达100,000只小鼠被设计为莱姆和蜱抗性。埃斯沃特希望这种抗性基因能够传播开来,能够起到效果。对于埃斯沃特来说,他更愿意让当地社区定调。

位于阿德莱德托马斯实验室以北三十五英里处是一个名为干旱恢复的环保研究站,那里正在进行另一项拯救濒危物种的实验。这是一个没有实验老鼠的实验室,有着令人生畏的景观:30,000英亩的红色沙丘,其间点缀着坚硬,棘手的灌木丛。巨大的围栏中饲养着袋狸等各种澳大利亚动物,其中大部分濒临灭绝,因为它们的生存被人类引入的猫和狐狸所威胁。

凯瑟琳·莫塞贝是共同创立该自然保护区的一位学家,她花费数年的时间在些围栏地区清理狐狸和猫,以便于其中的濒危动物能够茁壮成长。现在,她正在为一些围栏地区增加几只猫。这个想法是为了让袋狸们有危机感,以便有朝一日放到围栏之外后能够得以生存下去,而不会因不知道如何恐惧而被那些掠食者吃掉。

这个实验已经运行了几年,但已经对付猫的问题显然更加谨慎。在9月一个繁星点点的夜晚,我和这个项目背后的三位科学家莫塞贝、悉尼新南威尔士大学的迈克莱特尼克以及加州大学洛杉矶分校的丹尼尔·布卢姆斯坦一起出发前往保护区。我们开着一辆丰田HiLux,莱特尼克用手持聚光灯照向车窗外。在10平方英里的区域,袋狸从皮卡扬起的尘土中一晃而过,屁股看起来像毛茸茸的弹跳球。莱特尼克似乎担心保护区中的猫还是太多了,野猫的眼睛在聚光灯下闪闪发光,似乎充满了夜晚的整个区域。一个敏捷的虎斑猫跳过前方,消失在沙丘后面。如果保护区中有太多的猫,所有的本地物种都会被杀死。如果猫太少,又会让这些本地动物无法适应。这是一个微妙的平衡。

当我们进入一个更小的没有猫的保护区域时,这些袋狸显得更加呆萌。几次卡车都被迫停下来让路,我们不得不下车将它们从路中间赶走。有人出门试图把他们赶出去。莱特尼克跑到一对袋狸面前,它们温和地凝视着他。当走近时,动物开始和莱特尼克一起奔跑起来,最后,莱特尼克不得不把它们用脚推到路边。如果这是在围栏外面,无疑这些动物将成为野猫的美餐。

这些幼稚的动物与旁边保护区边缘那些小心谨慎的小动物之间形成了鲜明的对比,值得研究和学习,但团队也对使用猫作为一种进化过滤器感兴趣。更聪明,更快,更大,更有战斗力的小动物将在野猫的威胁下幸存下来,并重现生机。几代之后,他们应该能够与猫共存。

“这可能需要100年,”莫斯比说。

莫斯比正在使用简单的工具——猫、围栏、无线电项圈和陷阱来促进这些物种的进化,但她对遗传工具也表示出了兴趣。基因驱动如果有效的话,可以让这些小动物不再需要通过猫的牙齿来学习进化和死亡,直接跳过100年的时间。

坎贝尔作为移民在加拉帕戈斯群岛定居,并在那里建立了家庭。他与厄瓜多尔的珠宝设计师结婚,生了一个女儿。据他的老上司,前查尔斯达尔文基金会副执行董事费利佩克鲁兹说,当地人接纳了他。“人们欣赏他并不是那种拍屁股就走的专家。”

然而他在那里的工作一直饱受非议。例如在Pinzón岛上的那些死鹰。现在只有十几只鸟在那里筑巢。但坎贝尔指出,陆龟幼龟已经诞生了,这是150多年来的第一次,他认为这些努力是积极的。即便这是以一小部分本地动物的死亡为代价,但也要比100%的灭绝要好。

坎贝尔坚持认为他和GBIRd都很小心谨慎。他说:“如果你第一次就搞砸了,可能会倒退30年。”与此同时,他继续用下毒等传统方法对付外来物种,希望避免岛屿濒危物种的灭绝。

在弗洛里亚纳岛参观农场后,我和坎贝尔在海滩上喝啤酒,看日落。我们坐下来的时候,我可以看到海龟在海浪上方呼吸时看到的圆形脑袋。那时海狮懒懒地躺在沙滩上,绯红色的SallyLightfoot螃蟹在黑色的熔岩上爬来爬去。海面波光粼粼。坎贝尔告诉我,在瓦努阿图曾经有一种看起来很吓人的乌龟,“有带一个尖刺的蝙蝠状尾巴。”三千年前人们发现了这个岛后,几百年中这种乌龟就灭绝了。人类一直在推动物种的灭绝,我们知道如何做到这一点,甚至做的过程中想都不想,然而很少有实践能将它们从灭绝的边缘拉回来。

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